Sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab riduce il rischio di progressione di malattia o di morte del 35% rispetto a pembrolizumab e chemioterapia in prima linea nel tumore della mammella triplo negativo metastatico PDL1-positivo  

– E’ il primo studio di Fase 3 che mostra la superiorità di un anticorpo farmaco-coniugato anti  TROP-2, sacituzumab govitecan più pembrolizumab rispetto allo standard di cura in prima linea del TNBC metastatico – 

–  E’ stata osservata un’iniziale tendenza favorevole al miglioramento della sopravvivenza globale –

Foster City, California, 31 maggio 2025 – Saranno illustrati oggi con una presentazione orale late-breaking al Congresso 2025 di ASCO (Abstract #LBA109) ad ASCO i risultati dello studio  dello studio registrativo di Fase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 secondo i quali  sacituzumab govitecan più pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 35% (HR: 0,65) rispetto a pembrolizumab più chemioterapia nel trattamento di prima linea dei pazienti con tumore della mammella triplo negativo (TNBC) metastatico PD-L1+ (CPS ≥10). Sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana  di 11,2 mesi rispetto a 7,8 mesi con pembrolizumab in combinazione con chemioterapia.

“Quasi la metà delle pazienti con tumore della mammella triplo negativo non riesce a ricevere un altro trattamento oltre la prima linea, evidenziando la forte necessità di cure innovative in questa popolazione – afferma Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO (Società Europea di Oncologia Medica), Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative allo IEO di Milano -. Sacituzumab govitecan è un farmaco innovativo che sfrutta la capacità di un anticorpo di raggiungere un bersaglio specifico sulle cellule tumorali, portando con sé un potente chemioterapico. Questo permette da una parte di ottenere l’effetto antitumorale, dall’altra di ridurre la tossicità legata all’esposizione delle cellule normali. Lo studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19, presentato a Chicago, ha dimostrato l’efficacia della combinazione di sacituzumab govitecan con pembrolizumab, un farmaco immunoterapico, in prima linea nella malattia avanzata PD-L1 positiva, con miglior controllo della malattia e tollerabilità rispetto allo standard di cura, costituito dalla chemioterapia più pembrolizumab. Nei giorni scorsi abbiamo appreso che anche nello studio ASCENT-03, i cui dati verranno presentati al prossimo Congresso ESMO, sacituzumab govitecan ha evidenziato un significativo vantaggio in efficacia rispetto alla chemioterapia nel trattamento di prima linea delle pazienti con malattia metastatica non eleggibili alla immunoterapia. I due studi, pertanto, candidano sacituzumab govitecan come nuova potenziale ‘spina dorsale’ per il trattamento di prima linea della malattia avanzata triplo negativa”.

Al follow-up mediano di 14 mesi, la PFS mediana, endpoint primario, è stata di 11,2 mesi (IC 95%: 9,3-16,7) con sacituzumab govitecan più pembrolizumab rispetto a 7,8 mesi (IC 95%: 7,3-9,3) con pembrolizumab più chemioterapia. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante per le pazienti trattate con sacituzumab govitecan più pembrolizumab (n=221), che ha mostrato una riduzione del 35% del rischio di progressione di malattia o di morte (HR: 0,65; p<0,001) nella popolazione intent-to-treat rispetto alla combinazione, standard di cura, pembrolizumab più chemioterapia (n=222). Il beneficio di PFS è stato generalmente coerente nei principali sottogruppi prespecificati.

È stato osservato un tasso di risposta globale numericamente più elevato per la combinazione sacituzumab govitecan più pembrolizumab [60% (IC 95%: 52,9-66,3) rispetto al 53% (IC 95%: 46,4-59,9)], tra cui ilmtasso di risposta completa, 13% e l’8% rispettivamente nei bracci sacituzumab govitecan più pembrolizumab e pembrolizumab più chemioterapia. In particolare, è stata osservata una durata della risposta sostanzialmente più lunga con sacituzumab govitecan più pembrolizumab [16,5 mesi (IC 95%: 12,7-19,5) rispetto a 9,2 mesi (IC 95%: 7,6-11,3)]. Sono stati osservati anche trend incoraggianti nella sopravvivenza globale (OS), ma i dati non sono ancora maturi al momento dell’analisi primaria di PFS. Il follow-up di sopravvivenza globale è in corso e continuerà a essere monitorato come principale endpoint secondario.

Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan più pembrolizumab nello studio ASCENT-04 è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di ciascun farmaco. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con la combinazione che non ha esacerbato il profilo di sicurezza di nessuna delle due terapie. Gli eventi avversi di grado ≥3 più frequenti (≥10% dei pazienti) emersi durante il trattamento con sacituzumab govitecan più pembrolizumab sono stati neutropenia (43%) e diarrea (10%), mentre con pembrolizumab più chemioterapia sono stati neutropenia (45%), anemia (16%) e trombocitopenia (14%). Un numero inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nel braccio con sacituzumab govitecan più pembrolizumab rispetto al braccio con pembrolizumab più chemioterapia (12% vs. 31%).

Oltre allo studio ASCENT-04, il 23 maggio Gilead ha annunciato i risultati topline dello studio ASCENT-03 che dimostrano un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di PFS rispetto a chemioterapia in prima linea nei pazienti con TNBC metastatico non candidati agli inibitori di PD-1/PD-L1.  I risultati dettagliati dello studio ASCENT-03 verranno presentati in un prossimo congresso medico e discussi con le autorità di regolatorie.

L’utilizzo di sacituzumab govitecan  più pembrolizumab in prima linea nei pazienti con TNBC metastatico PD-L1-positivo e di sacituzumab govitecan in monoterapia in prima linea nei pazienti con TNBC metastatico non candidati agli inibitori di PD-1/PD-L1 sono in fase di sperimentazione e la sicurezza e l’efficacia del loro utilizzo non sono state stabilite.

Il tumore del seno triplo negativo PD-L1-positivo

 Il tumore del seno triplo negativo (TNBC) è il tipo più aggressivo di tumore del seno ed è storicamente difficile da trattare, e rappresenta circa il 15% di tutti i tumori del seno. Il TNBC viene diagnosticato più frequentemente nelle donne più giovani e in premenopausa ed è più diffuso nelle donne nere e ispaniche. Le cellule del TNBC non hanno recettori per gli estrogeni e per il progesterone e hanno un HER2 limitato.

A causa della natura del TNBC, le opzioni terapeutiche sono estremamente limitate rispetto ad altri tipi di tumore del seno. Il TNBC ha una maggiore probabilità di recidiva e metastasi rispetto ad altri tipi di tumore del seno. Il tempo medio alla recidiva metastatica per il TNBC è di circa 2,6 anni, rispetto a 5 anni per altri tumori del seno, e il tasso di sopravvivenza a cinque anni relativo è molto più basso. Tra le donne con tumore del seno triplo negativo metastatico (mTNBC), il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 12%, rispetto al 28% di quelle con altri tipi di tumore del seno metastatico (mBC).

Nonostante i progressi nel trattamento, negli ultimi anni il tumore del seno triplo negativo in prima linea ha ricevuto limitate nuove approvazioni per i tumori che esprimono PD-L1-positivo e sono necessarie urgentemente ulteriori opzioni. Nonostante i recenti progressi, oltre il 50% dei pazienti non riceve trattamenti oltre la prima linea, il che rafforza l’urgente necessità di nuove opzioni per contribuire a migliorare i risultati dei pazienti. I tumori del seno che esprimono PD-L1 sono complessivamente più aggressivi e associati a una riduzione del tempo di sopravvivenza.

Lo studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19

 Nel 2021, Gilead ha avviato una collaborazione con Merck & Co. per valutare sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab nello studio di Fase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19. Lo studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19 è uno studio globale di Fase 3, in aperto, randomizzato, che analizza  l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan in combinazione con pembrolizumab rispetto al trattamento con chemioterapia più pembrolizumab nei pazienti con tumore del seno triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico, non precedentemente trattato e inoperabile, con espressione di PD-L1. Lo studio ha arruolato 443 pazienti in diversi centri.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere sacituzumab govitecan (10 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni) più pembrolizumab (200 mg per via endovenosa il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni) o chemioterapia più pembrolizumab. Il regime chemioterapico includeva gemcitabina più carboplatino, paclitaxel o nab-paclitaxel. Il trattamento è continuato fino alla progressione di malattia verificata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) o a tossicità inaccettabile. Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato consentito di effettuare il crossover e ricevere sacituzumab govitecan in caso di progressione di malattia.

L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata dal BICR utilizzando i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), il tempo all’insorgenza della risposta (TTR), gli esiti riferiti dal paziente (PRO) e la sicurezza.

Ulteriori informazioni sullo studio ASCENT-04/KEYNOTE-D19 sono disponibili al sito ClinicalTrials.gov: NCT05382286.

Sacituzumab govitecan

 Sacituzumab govitecan è il primo anticorpo farmaco-coniugato diretto contro Trop-2 nella sua classe. Trop-2 è un antigene di superficie cellulare altamente espresso in diversi tipi di tumore, tra cui oltre il 90% dei tumori del seno e del polmone. Sacituzumab govitecan è stato appositamente progettato con un linker idrolizzabile brevettato, legato a SN-38, un inibitore della topoisomerasi I. Questa combinazione unica conferisce una potente attività sia alle cellule che esprimono Trop-2 sia al microambiente tumorale attraverso un effetto bystander.

Sacituzumab govitecan è attualmente approvato in più di 50 Paesi in seconda linea e oltre per i pazienti con tumore del seno metastatico triplo negativo (TNBC)  e in più di 40 Paesi per alcuni pazienti con tumore del seno metastatico HR+/HER2 pretrattato.

Sacituzumab govitecan è attualmente in fase di valutazione in molteplici studi di Fase 3 in corso in un’ampia gamma di tipi di tumore con alta espressione Trop-2. Questi studi con sacituzumab govitecan, sia in monoterapia che in combinazione con pembrolizumab, coinvolgono linee di trattamento precedenti nel TNBC e nel tumore del seno HR + / HER2- compresi i setting curativi – e nei tumori polmonari e ginecologici, dove precedenti studi proof-of-concept hanno dimostrato l’attività clinica.